A rákkockázat jelentős része puszta véletlen

Van amikor a puszta empirikus megfigyelések szakszerű értékelése többet mond bármilyen jól megtervezett kísérleteknél. A rákkutatás történetében ilyen volt hat évtizeddel ezelőtt, amikor Nordling, majd Armitage és Doll először leírták, hogy a rákos megbetegedések gyakorisága, valamint az életkor között exponenciális összefüggés van. Ebből a megfigyelésből (is) szűrte le aztán a tudományos élet, hogy a rákos megbetegedéseket a testi sejtekben felhalmozódó, úgynevezett szomatikus mutációk okozzák, amelyek révén egy valamikor volt normális sejt utódjai kontrollálhatatlanul osztódó agresszív sejttömeggé válnak, és fokozatosan működésképtelenné teszik a gazdaszervezetet. Hogy pontosan mi az oka ennek a mutáció-dömpingnek, hogy azt külső, vagy belső faktorok okozzák, azóta is intenzív kutatás tárgyát képviseli.

nordling1953
A dupla-logaritmikus skálán az figyelhető meg, hogy miképp nő a dagantos megbetgedések gyakorisága (100 000 főre számítva) a releváns férfi-populációkban a kor előrehaladtával. (forrás: Nordling, 1953, BJC)

Hasonlóképpen jó eséllyel mérföldkő lehet Cristian Tomasetti és Bert Vogelstein friss cikke is, ami a pénteki Science-ben jelent meg. Vogelsteinék egy ma már-már evidenciaként kezelt nézethez adnak nagyon fontos támogatást, név szerint ahhoz, amely a rákot kifejezetten a testi őssejtek hibás működésének számlájára írja.

Ugyan az emberi regenerációs képesség viszonylag limitált az állatvilág számos más tagjához képest, mégis vannak szöveteink, amelyek folyamatosan megújulnak. Bőrünk és beleink folyamatosan új sejteket hoznak létre a normális működésükhöz, de májunk, tüdőnk, sőt, kis mértékben idegrendszerünk is képes megújulni. És arról már eddig is létezett egyfajta informális konszenzus, hogy mivel az aktívabb őssejtekkel rendelkező szövetek gyakrabban képeznek rosszindulatú daganatokat, a rák kialakulása valamiféleképpen kapcsolható az őssejtekhez.

Pontosabban arról van szó “a rák őssejt elmélete” szerint, hogy konkrétan egy őssejt gyűjt össze mutációkat számtalan osztódása során, amelyek következtében egyszerre csak kitör a környezete addigi szabályozása alól és őrült ütemben osztódó rák-őssejtté válik. Ez egyébként azt is jelenti, hogy a daganat nem egy homogén, azonos sejtekből álló massza, mivel ez a rákőssejt osztódásai során tőle egy kicsit különböző, általában kevésbé osztódóképes rák-utódsejteket hoz létre. Utóbbiak adják aztán a rákos daganat tömegének nagy részét, de ezek elpusztítása/eltávolítása nem elegendő a rák visszaszorításához (hiszen ők folyamatosan pótlódhatnak a sokkal ritkább, de folyamatosan osztódó rák-őssejtekből.)

Az elmélet mára már kísérletileg is bizonyítást nyert, pontosabban különböző transzgénikus egértörzseken sikeresen kimutatták, hogy bizonyos daganatok valóban létrejönnek, ha specifikus őssejtekben hozunk létre mutációkat. Vogelsteinék azonban a rendelkezésre álló irodalom nagy részének az átnézésével azt is kimutatták, hogy az emberi rákok esetében is ez a helyzet: minél aktívabb őssejtpopuláció van egy szövetben, annál nagyobb a valószínűsége annak, hogy ott az élet folyamán daganat alakul ki.

Az adott szövettípusra jellemző őssejtosztódások száma és az adott ráktípus kockázata között (logaritmikus skálán) közel lineáris összefüggés fedezhető fel. (forrás: Tomasetti és Vogelstein, 2015, Science)

Ez persze még nem jelenti, hogy akkor különböző környezeti hatások nem léteznek. A szerzők elég explicitek ebben, hogy a különböző szövetek közti rák-hajlam közti különbözőség mindössze durván fele írható az eltérő viselkedésű őssejtpopulációk számlájára. Ami persze egyrészt hatalmas érték, és jól magyarázza, hogy miért sokkal gyakoribb a vastagbélben a rákos daganat, mint a vékonybélben, illetve miért több a bőrben a bazális karcinóma, mint a melanoma, annak ellenére hogy a bélszövetek is és a bőrsejtek is összességében nagyon hasonló hatásoknak vannak kitéve  (megoldás: mert a gyakoribb tumorok olyan őssejtekből/őssejtpopulációkból indulnak ki, amelyek többet osztódnak). Másrészt mutatja azt is, hogy eltérő szövetek esetében különböző külső tényezők is számítanak.

A külső tényezők közül a legjobban jellemzett például a dohányzás, amely esetében a légzőszervi daganatok ugrásszerűen megnőnek, vagy a humán papillómavírus (HPV-16) fertőzése, amely következtében a feji és nyaki karcinómák száma emelkedett, és persze más külső rizikó-faktorok is akadnak szép számmal. Vogelsteinék meghatároztak egy ERS (extra risk score) értéket minden ráktípusra, amely kb. azt írja le, hogy mennyivel gyakoribb a daganatos elváltozás az adott szövetben, ahhoz képest, amit a sejtosztódások alapján várnánk. Ez alapján a tumorokat végül két nagy csoportba lehet osztani: a magas ERS értékű a D (vagy determinisztikus) tumorokra, ahol a külső tényezőknek nagy szerepe van, illetve az alacsony ERS értékű R (vagy replikatív) tumorokra, ahol úgy tűnik a daganatra való hajlam szinte csak az őssejtek osztódási gyakoriságától függ, pontosabban a stochasztikus sejten belüli folyamatoktól, amelyek az osztódások során hibákat halmozhatnak fel a genomban.

Mindez az osztályozás nem csak statisztikusok öncélú szépelgése, hanem nagyon is gyakorlati haszonnal bír: hiszen a D-tumoroknál van értelme és fontos a megelőzésre koncentrálni, míg az R-tumorok esetében, mivel életmódváltozással, rizikó faktorok kikerülésével sem biztos, hogy elkerülhetjük őket, érdemesebb inkább a korai detektálásra és kezelésre fektetni a hangsúlyt.

Forrás: www.sciencemeetup.444.hu